腸道微生物組是人體“第二基因組”，其編碼的基因及產(chǎn)物在人體生長、發(fā)育，免疫、代謝穩(wěn)態(tài)維持過程中發(fā)揮重要作用。腸道微生物包括有益菌和有害菌，其數(shù)量巨大，物種多樣性豐富。如何快速準(zhǔn)確地找到腸道菌群中參與人體調(diào)節(jié)的關(guān)鍵信息并闡明其作用機(jī)制，是腸道微生物組研究的前沿科學(xué)問題。

中國科學(xué)院微生物研究所劉宏偉團(tuán)隊(duì)與劉雙江團(tuán)隊(duì)緊密合作，提出挖掘關(guān)鍵、核心腸道微生物的新策略：采用益生元、難吸收藥物等外源分子（Outside disturbance factors）干預(yù)機(jī)體，擾動(dòng)腸道菌群結(jié)構(gòu)和組成，尋找豐度顯著變化的OTU，將其定義為內(nèi)在效應(yīng)菌（Inside effectors），并進(jìn)一步闡明效應(yīng)菌功能和機(jī)制（圖1）。

圖1 挖掘關(guān)鍵、核心腸道微生物的新策略

實(shí)驗(yàn)利用fa/fa大鼠作為脂肪肝動(dòng)物模型，研究了口服難吸收靈芝雜萜抗非酒精性脂肪肝作用。靈芝雜萜抑制肝臟脂肪從頭合成、促進(jìn)脂肪酸氧化和低密度脂蛋白運(yùn)輸，抗脂肪肝作用明顯。16S測序表明化合物顯著富集了具有產(chǎn)葉酸能力的擬桿菌（Bacteroides. spp）和產(chǎn)丁酸的Kineothrix alysoides；KEGG分析顯示葉酸（維生素B9）合成及其調(diào)控的一碳代謝通路顯著增強(qiáng)。

通過對(duì)B. thetaiotaomicron, B. acidifaciens, B. dorei, and B. uniformi基因組分析發(fā)現(xiàn)，這四種顯著富集的擬桿菌含有完整的葉酸合成途徑，但缺失葉酸合成前體pABA的aroD基因。體外添加pABA證實(shí)它們可以高效合成葉酸。腸道菌群的來源葉酸已經(jīng)被證實(shí)是低碳飲食改善脂肪肝的重要機(jī)制（Cell Metab., 2018, 559），但參與葉酸——肝臟通路調(diào)節(jié)的腸道微生物還缺乏研究。本實(shí)驗(yàn)在選取化合物干預(yù)后增加最顯著的解木糖擬桿菌（B. xylanisolvens）做深入研究后顯示，口服解木糖擬桿菌BX顯著增加了肝臟、血液中的葉酸含量，提高了葉酸調(diào)控的一碳代謝，顯示出良好的降脂、降糖、抗脂肪肝作用。敲除葉酸生物合成途徑folP基因后，獲得葉酸合成缺陷株BXΔfolP。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，BXΔfolP無抗脂肪肝作用（圖2）。該研究首次證明了腸道擬桿菌——葉酸——肝臟途徑在治療脂肪肝等代謝疾病方面所具備的巨大潛力。研究組利用人體腸道來源的解木糖擬桿菌研制了酸奶產(chǎn)品（圖2）。

圖2 解木糖擬桿菌降低脂肪肝作用與腸道葉酸調(diào)控的作用機(jī)制

以上研究成果以“Activation of a specific gut Bacteroides-folate-liver axis benefits for the alleviation of nonalcoholic fatty liver disease”為題在線發(fā)表在國際著名學(xué)術(shù)刊物Cell Reports 上 (2020, DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108005)。劉宏偉課題組的博士生喬姍姍、副研究員寶麗、汪鍇博士為該論文的共同第一作者，劉宏偉研究員、劉雙江研究員為論文共同通訊作者。該工作得到了中科院微生物研究所陳義華研究員團(tuán)隊(duì)、微生物資源與大數(shù)據(jù)中心的支持和幫助。

該研究獲得中國科學(xué)院戰(zhàn)略生物資源服務(wù)網(wǎng)絡(luò)計(jì)劃評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)化平臺(tái)項(xiàng)目（ZSTH-016）、中國科學(xué)院重點(diǎn)部署項(xiàng)目 “人體與環(huán)境健康的微生物組共性技術(shù)研究”(KFZD-SW-219)、中國科學(xué)院B類先導(dǎo)項(xiàng)目“腸道微生物分析技術(shù)與標(biāo)準(zhǔn)化系統(tǒng)研究”(XDB38020300)、國家自然科學(xué)基金 (81773614)和中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)項(xiàng)目 (2014074)等的資助。

團(tuán)隊(duì)介紹

聚焦化學(xué)生物學(xué)、合成生物學(xué)和微生物組學(xué)的交叉領(lǐng)域，圍繞“微生物代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與功能、生物合成機(jī)制”兩個(gè)關(guān)鍵科學(xué)問題，開展“特殊生境微生物新穎代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)、生物活性和機(jī)制”研究，闡明微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物的化學(xué)多樣性和成藥性，研制新型抗生素和微生態(tài)活菌藥物。建立了生物資源-代謝產(chǎn)物-生物功能-靶點(diǎn)驗(yàn)證的高效、集成研究體系，發(fā)現(xiàn)微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物1020個(gè)，為新藥研制提供了優(yōu)質(zhì)化合物資源；闡明了西藏白肉靈芝、腸道解木糖擬桿菌和狄氏副擬桿菌等特境微生物的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制；建立了涵蓋126個(gè)物種的小鼠腸道微生物菌株庫，發(fā)現(xiàn)兩種作用機(jī)制新穎的腸道益生菌；解析抗老年癡呆藥物先導(dǎo)分子猴頭菌素的生物合成機(jī)制。

以通訊/共通訊作者在本領(lǐng)域知名刊物Nat. Comm.、Cell Rep.、Angew. Chem. Int. Ed.、Cell Death & Diseases、J. Biol. Chem.、J. Med. Chem.、Org. Lett.、Eur. J. Med. Chem.、J. Org. Chem.、J. Nat. Prod.等發(fā)表SCI論文80余篇。其中，自然指數(shù)期刊論文9篇，4篇文章被國際天然產(chǎn)物化學(xué)著名綜述期刊Nat. Prod. Rep.選為“熱點(diǎn)報(bào)道”，一篇論文入選ESI高被引論文（Cell Reports, 2019）。

文章來源：中國科學(xué)院微生物研究所   真菌學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室