腸道微生物組是人體“第二基因組”，其編碼的基因及產物在人體生長、發育，免疫、代謝穩態維持過程中發揮重要作用。腸道微生物包括有益菌和有害菌，其數量巨大，物種多樣性豐富。如何快速準確地找到腸道菌群中參與人體調節的關鍵信息并闡明其作用機制，是腸道微生物組研究的前沿科學問題。

中國科學院微生物研究所劉宏偉團隊與劉雙江團隊緊密合作，提出挖掘關鍵、核心腸道微生物的新策略：采用益生元、難吸收藥物等外源分子（Outside disturbance factors）干預機體，擾動腸道菌群結構和組成，尋找豐度顯著變化的OTU，將其定義為內在效應菌（Inside effectors），并進一步闡明效應菌功能和機制（圖1）。

圖1 挖掘關鍵、核心腸道微生物的新策略

實驗利用fa/fa大鼠作為脂肪肝動物模型，研究了口服難吸收靈芝雜萜抗非酒精性脂肪肝作用。靈芝雜萜抑制肝臟脂肪從頭合成、促進脂肪酸氧化和低密度脂蛋白運輸，抗脂肪肝作用明顯。16S測序表明化合物顯著富集了具有產葉酸能力的擬桿菌（Bacteroides. spp）和產丁酸的Kineothrix alysoides；KEGG分析顯示葉酸（維生素B9）合成及其調控的一碳代謝通路顯著增強。

通過對B. thetaiotaomicron, B. acidifaciens, B. dorei, and B. uniformi基因組分析發現，這四種顯著富集的擬桿菌含有完整的葉酸合成途徑，但缺失葉酸合成前體pABA的aroD基因。體外添加pABA證實它們可以高效合成葉酸。腸道菌群的來源葉酸已經被證實是低碳飲食改善脂肪肝的重要機制（Cell Metab., 2018, 559），但參與葉酸——肝臟通路調節的腸道微生物還缺乏研究。本實驗在選取化合物干預后增加最顯著的解木糖擬桿菌（B. xylanisolvens）做深入研究后顯示，口服解木糖擬桿菌BX顯著增加了肝臟、血液中的葉酸含量，提高了葉酸調控的一碳代謝，顯示出良好的降脂、降糖、抗脂肪肝作用。敲除葉酸生物合成途徑folP基因后，獲得葉酸合成缺陷株BXΔfolP。體內實驗顯示，BXΔfolP無抗脂肪肝作用（圖2）。該研究首次證明了腸道擬桿菌——葉酸——肝臟途徑在治療脂肪肝等代謝疾病方面所具備的巨大潛力。研究組利用人體腸道來源的解木糖擬桿菌研制了酸奶產品（圖2）。

圖2 解木糖擬桿菌降低脂肪肝作用與腸道葉酸調控的作用機制

以上研究成果以“Activation of a specific gut Bacteroides-folate-liver axis benefits for the alleviation of nonalcoholic fatty liver disease”為題在線發表在國際著名學術刊物Cell Reports 上 (2020, DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108005)。劉宏偉課題組的博士生喬姍姍、副研究員寶麗、汪鍇博士為該論文的共同第一作者，劉宏偉研究員、劉雙江研究員為論文共同通訊作者。該工作得到了中科院微生物研究所陳義華研究員團隊、微生物資源與大數據中心的支持和幫助。

該研究獲得中國科學院戰略生物資源服務網絡計劃評價轉化平臺項目（ZSTH-016）、中國科學院重點部署項目 “人體與環境健康的微生物組共性技術研究”(KFZD-SW-219)、中國科學院B類先導項目“腸道微生物分析技術與標準化系統研究”(XDB38020300)、國家自然科學基金 (81773614)和中國科學院青年創新促進會項目 (2014074)等的資助。

團隊介紹

聚焦化學生物學、合成生物學和微生物組學的交叉領域，圍繞“微生物代謝產物結構與功能、生物合成機制”兩個關鍵科學問題，開展“特殊生境微生物新穎代謝產物發現、生物活性和機制”研究，闡明微生物次級代謝產物的化學多樣性和成藥性，研制新型抗生素和微生態活菌藥物。建立了生物資源-代謝產物-生物功能-靶點驗證的高效、集成研究體系，發現微生物次級代謝產物1020個，為新藥研制提供了優質化合物資源；闡明了西藏白肉靈芝、腸道解木糖擬桿菌和狄氏副擬桿菌等特境微生物的藥效物質基礎和作用機制；建立了涵蓋126個物種的小鼠腸道微生物菌株庫，發現兩種作用機制新穎的腸道益生菌；解析抗老年癡呆藥物先導分子猴頭菌素的生物合成機制。

以通訊/共通訊作者在本領域知名刊物Nat. Comm.、Cell Rep.、Angew. Chem. Int. Ed.、Cell Death & Diseases、J. Biol. Chem.、J. Med. Chem.、Org. Lett.、Eur. J. Med. Chem.、J. Org. Chem.、J. Nat. Prod.等發表SCI論文80余篇。其中，自然指數期刊論文9篇，4篇文章被國際天然產物化學著名綜述期刊Nat. Prod. Rep.選為“熱點報道”，一篇論文入選ESI高被引論文（Cell Reports, 2019）。

文章來源：中國科學院微生物研究所   真菌學國家重點實驗室